Смотреть что такое "ГЗТ" в других словарях. Реакции гиперчувствительности четвертого типа (IV типа)

Реакции гиперчувствительности II и III типов опосредуются антителами, принадлежащими к IgG, IgM, а в некоторых случаях изотипами IgA или IgE. В настоящее время известно, что эти реакции обладают некоторыми общими эффекторными механизмами. Различия между двумя формами гиперчувствительности лежат в типе и расположении антигена, вовлеченного в реакцию, и том способе, с помощью которого антиген соединяется с антителом. Важно понимать, что во многих случаях антигены-мишени, вовлеченные в такие реакции гиперчувствительности, являются аутоантигенами. Цитотоксические реакции гиперчувствительности II типа стимулируются путем непосредственного прикрепления антитела к антигену на поверхности клетки. Реакции III типа стимулируются иммунными комплексами антиген-антитело. Иммунные механизмы, которые определяют клинические проявления при таких реакциях гиперчувствительности, рассматриваются в данной главе.

Цитотоксические реакции: гиперчувствительность II типа

Как показывают приведенные далее примеры клинически важных реакций гиперчувствительности II типа, многие из этих цитотоксических реакций являются выражением аутоиммунитета, опосредованного антителами. Антитела, вовлеченные в такие реакции гиперчувствительности, направлены или против обычных (например, перекрестно-реагирующие антитела, возникшие после инфекции), или против измененных аутоантигенов (например, аутоантитела, измененные под воздействием лекарственных средств и возникшие после их связывания с мембранами некоторых клеток). Клетка-мишень при этом либо повреждается, либо разрушается различными механизмами. В таких цитотоксических реакциях задействованы три различных механизма, опосредованные антителами.

Реакции, опосредованные комплементом

При реакциях гиперчувствительности, опосредованных комплементом, антитела реагируют с компонентом мембраны клетки, приводя к фиксации комплемента. Этим запускается каскад комплемента, что ведет или к лизису клетки, или к опсонизации, опосредованной рецепторами для Fc или СЗ. Опсонизация способствует фагоцитозу и разрушению клетки макрофагами и нейтрофилами, экспрессирующими поверхностные рецепторы для Fc или СЗb. Наиболее часто этими механизмами повреждаются клетки крови. Интересно отметить, что у мышей, нокаутных по Fc-рецепторам для IgG, не запускаются реакции гиперчувствительности II типа (и III типа) - эти данные подчеркивают роль Fc-рецепторов для IgG в инициации каскадов этих реакций.

При антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) используются Fc- рецепторы, экспрессируемые на клетках многих типов (например, натуральных киллерах, макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах), которые обеспечивают средства привлечения этих клеток и вступление в контакт с клетками-мишенями, покрытыми антителами. Лизис этих клеток-мишеней требует непосредственного контакта, но не связан с фагоцитозом или фиксацией комплемента. Напротив, лизис клеток-мишеней при АЗКЦ аналогичен киллингу цитотоксическими Т-клетками и включает высвобождение перфорина и гранзимов из цитоплазматических гранул (модифицированных лизосом). После высвобождения из литических гранул перфорины проникают в мембрану клетки-мишени и полимеризуются с образованием пор. При этом гранзимы, к которым относятся по крайней мере три сериновые протеазы, проникают в цитоплазму клетки-мишени и активируют реакции, ведущие к апоптозу.

В реакциях АЗКЦ участвуют IgG и Fc-рецепторы для IgG (FcylH, известные также как CD16). В частности, подклассы IgG - IgG1 и IgG3 - способны вызывать реакции АЗКЦ, поскольку их Fc- фрагменты способны связываться с CD 16. Однако в АЗКЦ могут также участвовать антитела класса IgE. В этом случае низкоаффинные Fc-рецепторы для IgE (FceRII), экспрессированные на определенных клетках, включая эозинофилы, как указывалось в предыдущей главе, связываются с Fc-фрагментом антител IgE, прикрепленных к антигенам-мишеням.

Опосредованные антителами нарушения функции клеток

Рецепторы клеточной поверхности также могут служить антигенами-мишенями в реакциях гиперчувствительности II типа. Когда аутоантитела прикрепляются к таким рецепторам, они или нарушают функцию клеток, или вмешиваются в ее регуляцию без повреждения клеток или воспаления.

В следующем подразделе рассмотрены несколько примеров клинически важных антитело-опосредованных цитотоксических реакций гиперчувствительности.

Примеры цитотоксических реакций гиперчувствительности

Трансфузионные реакции

Переливание АВО-несовместимой крови приводит к развитию цитотоксических реакций, опосредованных комплементом. Например, у людей с группой крови 0 по еще не достаточно ясным причинам в кровотоке находятся анти-А- и анти-В-антитела класса IgM (изогемагглютинины), которые реагируют с субстанциями групп крови А и В соответственно. Если такому человеку переливают эритроциты типа А, мгновенные последствия могут быть катастрофическими. Поскольку у этих людей имеется значительное количество анти- А-антител IgM в кровотоке, на всех перелитых А-эритроцитах будут закрепляться антитела. В связи с эффективной активацией комплемента антителами IgM (одна молекула IgM может активировать многочисленные молекулы комплемента) и отсутствием механизмов восстановления мембраны эритроцитов разрушаются комплементом, и клетки подвергаются лизису. При этом не только не достигается необходимый эффект от переливания, но и реципиент подвергается риску развития почечной недостаточности, связанной с блокадой почек большим количеством клеточных мембран эритроцитов, и возможности токсических эффектов при высвобождении комплекса гема.

Реакции, вызванные лекарственными средствами

На некоторых людей определенные лекарственные средства действуют как гаптены. Они соединяются с клетками или другими компонентами крови и приводят к формированию антител. Когда антитела соединяются с клетками, покрытыми лекарственным средством, возникает цитотоксическое повреждение. Его тип зависит от типа клетки, соединяющейся с лекарственным средством.

Например, некоторые лекарственные средства могут соединяться с тромбоцитами, делая их иммуногенными. Ответы со стороны антител приводят к лизису тромбоцитов, вызывая тромбоцитопению (малое количество тромбоцитов в крови). Это нарушение в свою очередь приводит к появлению пурпуры (кровоизлияний в кожу, слизистые оболочки и внутренние органы), что является основной проблемой при тромбоцитопенической пурпуре, вызванной приемом лекарственных средств. Отмена препарата ведет к исчезновению симптомов. Другие лекарственные средства, такие как:

хлорамфеникол (антибиотик), могут связываться с лейкоцитами;

феноцитин (анальгетик);

хлорпромазин (транквилизатор) - с эритроцитами.

Следствием иммунного ответа на эти лекарственные средства может явиться агранулоцитоз (уменьшение количества гранулоцитов) в случае, если задействованы лейкоциты, и гемолитической анемии в случае, если повреждаются эритроциты. Повреждение этих клеток-мишеней в данных случаях может опосредоваться любым из двух механизмов, описанных ранее: цитолизом посредством активации комплемента или разрушением клеток путем фагоцитоза, опосредованного рецепторами к Fc или СЗb.

Реакции при резус-конфликте

В клинической практике резус-конфликт отмечается при реакциях резус-несовместимости, встречающихся у детей, рожденных от родителей с резус-несовместимыми группами крови. Резус- антигены были названы так, поскольку кроличья антисыворотка, полученная против эритроцитов обезьян макак-резус, агглютинировала эритроциты примерно у 85 % обследованных людей. Эритроциты таких людей обозначаются как Rh+, в то время как эритроциты оставшихся 15% населения - как Rh. Резус-отрицательные матери могут сенсибилизироваться к Rh-антигенам во время своей первой беременности ребенком, чьи эритроциты были резус-положительными. Это происходит в результате попадания некоторых эритроцитов ребенка в кровоток матери во время рождения. Если мать при этом получила достаточную иммунизацию, чтобы производить анти- Rh-антитела изотипа IgG, то следующий плод будет находиться в группе риска, поскольку антитела IgG способны проходить через плаценту. Таким образом, при второй и последующих беременностях, когда aнти-Rh-антитела IgG проходят через плаценту, они связываются с Rh- антигеном на эритроцитах плода. Так как плотность расположения Rh-антигена на поверхности эритроцита мала, эти антитела не способны напрямую приводить к лизису или агглютинации клеток. Однако покрытые антителами клетки активно разрушаются посредством опсонического действия Fc-фрагментов IgG, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами на фагоцитирующих клетках РЭС. Результатом является усиливающееся разрушение эритроцитов плода или новорожденного, патологические последствия которого определяются снижением способности крови переносить кислород. При этом развивается желтуха, обусловленная продуктами разрушения гемоглобина, - состояние, называемое гемолитической болезнью новорожденных (эритробластозом плода). Предотвратить такую реакцию Rh-несовместимости можно, если ввести матери анти-Rh- антитела в течение 72 ч в период родов, чтобы эффективно блокировать фазу сенсибилизации. Это также приводит к быстрому выведению из кровотока матери Rh+-клеток. Одним из широко применяемых препаратов анти- Rh -антител являются антитела (Rhogam) против антигена D, в настоящее время считающегося наиболее сильным иммуногеном и наиболее важным из всех Rh-антигенов.

Аутоиммунные реакции с вовлечением рецепторов клеточных мембран

Примером опосредованной антителами дисфункции клеток, обусловленной реакцией с клеточными рецепторами, является аутоиммунное заболевание - злокачественная миастения. Антагонистические аутоантитела реагируют с ацетилхолиновыми рецепторами концевых пластинок двигательного нерва скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную проводимость и вызывая слабость мышц. Антитела в некоторых случаях могут служить и агонистами, вызывая стимуляцию клеток-мишеней. Примером последнего случая является болезнь Грейвса, при которой антитела к рецепторам тироидстимулирующего гормона (ТСГ) на эпителиальных клетках щитовидной железы стимулируют клетки, приводя к гипертиреозу.

Аутоиммунные реакции с вовлечением детерминант других клеточных мембран

Вследствие некоторых инфекционных заболеваний или других пока еще неизвестных причин у отдельных людей появляются антитела против собственных клеток крови (аутоиммунная гемолитическая анемия) Если клетками-мишенями являются эритроциты, присоединение антиэритроцитарных антител сокращает их срок жизни или приводит к их уничтожению посредством механизмов гемолиза или фагоцитоза с помощью рецепторов для Fc и СЗb. Если продукция новых эритроцитов не будет компенсировать их убыль, все это может вызвать прогрессирующую анемию. Иногда антитела эффективно связываются только при низких температурах (холодовые агглютинины); в этих случаях понижение температуры тела, особенно охлаждение рук и ног, ведет к активному прикреплению антител и разрушению эритроцитов.

Другим примером разрушения клеток аутоантителами является идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. При этом заболевании антитела, направленные против тромбоцитов, вызывают их разрушение комплементом или фагоцитирующими клетками с рецепторами Fc или СЗb. Уменьшение количества тромбоцитов может привести к кровоизлияниям (пурпура). Таким же образом антитела, направленные против гранулоцитов, могут привести к агранулоцитозу, что делает человека восприимчивым к различным инфекциям. Наконец, могут формироваться антитела против других компонентов ткани, таких как коллаген базальной мембраны, вызывая синдром Гудпасчера, и против десмосом, приводя к вульгарной пузырчатке (пемфигусу).

При предыдущем обсуждении внимание акцентировалось на реакциях II типа, вызываемых лекарственными средствами, однако следует учитывать, что гиперчувствительность к ним может также вызывать реакцию немедленной гиперчувствительности, опосредованную IgE (I типа), реакцию ГЗТ (IV тип) и реакции, опосредованные иммунными комплексами (III тип). Некоторые реакции вызываются лекарственными средствами, действующими как гаптены, соединяющиеся с некоторыми компонентами организма, другие реакции могут индуцироваться лекарственными средствами, действующими как контактный аллерген.

Реакции, обусловленные иммунными комплексами: гиперчувствительность III типа

В нормальных условиях циркулирующие иммунные комплексы удаляются фагоцитирующими клетками, при этом такие комплексы соединяются с Fc-рецепторами lgG, экспрессированными на этих клетках. Кроме того, эритроциты, имеющие СЗb-рецепторы, могут связывать комплексы, соединенные с комплементом, и транспортировать их в печень, где они удаляются фагоцитирующими купферовскими клетками. Если в циркулирующей крови появляется большое количество иммунных комплексов определенного размера, они могут откладываться в тканях и способствовать появлению различных системных патологических изменений, так называемых реакций гиперчувствительности III типа. Такие реакции могут быть системными или локализованными. Они опосредуются отложением иммунных комплексов в тканях, особенно почках, коже, суставах, сосудистом сплетении и цилиарной артерии глаза.

Формирование иммунных комплексов может инициироваться чужеродными антигенами, такими как бактерии или вирусы, или, как при реакции Артюса, при попадании большого количества чужеродного белкового антигена внутрь кожи или в легкие. В отличие от этого эндогенные антигены, такие как ДНК, могут быть мишенью для аутоантител, как при системной красной волчанке (СКВ). В последнем случае клинический результат наиболее точно определяет аутоиммунный феномен. У больных с СКВ часто наблюдаются как системное (мультиорганное), так и локализованное проявления болезни иммунных комплексов. Локализованное повреждение ткани возникает в результате формирования комплексов антиген - антитело во внесосудистых пространствах (например, в гломерулах почек). Это также происходит при различных гломерулярных заболеваниях, при которых иммунные комплексы формируются in situ на базальной мембране гломерул.

Механизм повреждения, наблюдаемый при заболеваниях, опосредованных иммунными комплексами, одинаков независимо от формы отложения иммунного комплекса (т.е. системного или локального). Центральное место в патогенезе повреждения ткани занимают фиксация комплемента иммунными комплексами, активация каскада комплемента и высвобождение биологически активных фрагментов (например, анафилатоксинов СЗа и С5а). Активация комплемента приводит к увеличению проницаемости сосудов и стимуляции привлечения ПМЯ фагоцитов, высвобождающих лизосомальные ферменты (например, нейтральные протеазы), которые могут повредить базальную мембрану гломерул.

Изотип имуноглобулинов, вовлеченных в реакции гиперчувствительности III типа, обычно IgG, но могут вовлекаться и IgM. Как и при реакциях гиперчувствительности II типа, Fc-рецепторы для IgG (CD 16), экспрессируемые на лейкоцитах, играют решающую роль в инициации каскадов реакций III типа. Комплексы антиген-антитело могут фиксировать комплемент и/или активировать эффекторные клетки (основная часть представлена нейтрофилами), которые вызывают повреждение ткани. Анафилатоксины СЗа и С5а, получающиеся при активации комплемента, приводят к высвобождению тучными клетками и базофилами метаболитов арахидоновой кислоты и хемокинов, которые привлекают дополнительные базофилы, эозинофилы, макрофаги и нейтрофилы в место реакции. Полиморфные клетки высвобождают свои лизосомальные ферменты на поверхности поврежденной ткани. Происходит стимулирование макрофагов с высвобождением фактора некроза опухоли a (TNFa) и IL-1, при этом тромбоциты формируют микротромбы и участвуют в пролиферации клеток путем высвобождения тромбоцитарного фактора роста (PDGF).

Системное заболевание, вызванное иммунными комплексами

Патогенез системного заболевания, вызванного иммунными комплексами, может быть разделен на три фазы. В течение первой фазы в кровотоке формируются иммунные комплексы антиген – антитело. Вслед за этим происходит депонирование иммунных комплексов в разных тканях, которое приводит к развитию третьей фазы - воспалительным реакциям в них. Некоторые факторы позволяют определить, приведет ли формирование иммунных комплексов к их депонированию в тканях и заболеванию. В этом смысле важным является размер комплексов. Очень большие комплексы, формирующиеся в условиях избытка антител, быстро удаляются из кровотока фагоцитирующими клетками и таким образом не представляют опасности. Мелкие и среднего размера комплексы довольно длительный период времени циркулируют в кровотоке и прикрепляются с меньшей завидностью к Fc-рецепторам для IgG, экспрессируемым на фагоцитирующих клетках. Таким образом, мелкие и средние иммунные комплексы являются более патогенными, чем большие. Вторым фактором, который может повлиять на развитие системного заболевания, вызванного иммунными комплексами, является целостность системы мононуклеарных фагоцитов. Изначальное нарушение функции этой системы повышает вероятность длительного нахождения иммунных комплексов в циркуляции. Предполагается, что перегрузка этой фагоцитарной системы большим количеством иммунных комплексов также подрывает ее способность удалять их из кровотока. По еще не до конца выясненным причинам наиболее вероятными местами депонирования иммунных комплексов являются почки, суставы, кожа, сердце и мелкие сосуды. Локализация отложений в почках может быть частично объяснена тем, что гломерулы осуществляют функцию фильтрации.

Сывороточная болезнь

Прототипом системного заболевания, вызванного иммунными комплексами, является сывороточная болезнь. Этот термин возник благодаря наблюдениям, сделанным на рубеже XX в. К. П. Пирке (С. Р. Pirquet) и Б. Шиком (В. Schick), в процессе лечения некоторых инфекционных заболеваний (таких как дифтерия и столбняк) при введении лошадиной антисыворотки. Было хорошо известно, что патологические последствия инфекций, вызванных Corynebacterium и Clostridium, обусловлены секрецией экзотоксинов, действующих на клетки организма крайне разрушительно. Сами по себе эти бактерии относительно неинвазивны и не вызывают тяжелых расстройств. Поэтому стратегия лечения этих заболеваний заключалась в быстрой нейтрализации токсина до того, как он появится в тканях в количестве, достаточном, чтобы убить организм. Поскольку для активной иммунизации необходимо несколько недель, чтобы получить «рабочий» уровень антител, было необходимо защитить организм путем пассивной иммунизации - введением большого количества уже сформировавшихся антител к токсину как можно быстрее после диагностики заболевания, чтобы предотвратить вызываемую ими смерть. Оказалось, что лошади легко иммунизируются и способны вырабатывать большое количество необходимой антисыворотки, поэтому их выбрали для получения антитоксина. В настоящее время известно, что введение большого количества гетерологичной (полученной от другого вида) сыворотки вызывает образование антител к чужеродным иммуноглобулинам у реципиента А, это ведет к формированию комплексов антиген-антитело и появлению симптомов сывороточной болезни. Эта болезнь может возникать у пациентов в качестве вторичной реакции на введение небелковых лекарственных средств. Классическими клиническими проявлениями являются лихорадка, артралгия, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Кроме того, следует помнить о сывороточной болезни у пациентов, лечившихся от злокачественных новообразований или аутоиммунных расстройств моноклональными антителами, полученными от грызунов, а также принимавших препараты против отторжения трансплантата.

Болезнь иммунных комплексов, связанная с инфекциями

Вероятно, наилучшим примером заболеваний иммунных комплексов является ревматоидная лихорадка. У чувствительных людей это заболевание обусловлено инфекциями (например, ангинами), вызываемыми стрептококками группы А. При этом заболевании развивается воспаление и повреждаются сердце, суставы и почки. Было показано, что в клетках и мембранах стрептококков находятся различные антигены, обладающие перекрестной реактивностью с антигенами в мышцах сердца человека, суставах и базальной мембране гломерул. Полагают, что антитела к стрептококковым антигенам связываются с этими компонентами нормальной ткани и вызывают воспалительные реакции тем же путем, что описан ранее. Существуют наблюдения, что при ревматоидном артрите вырабатывается ревматоидный фактор - аутоантитела IgM, которые связываются Fc-фрагментами нормальных IgG. Эти иммунные комплексы участвуют в воспалении сустава и определяют характер повреждения при данном заболевании.

При других инфекциях у некоторых людей вырабатываются антитела, перекрестно реагирующие с некоторыми составляющими нормальной ткани. Например, у индивидуумов, предрасположенных к синдрому Гудпасчера, это заболевание иногда развивается после респираторных вирусных инфекций. У таких пациентов легочные кровоизлияния и гломерулонефрит возникают из-за того, что антитела прикрепляются непосредственно к базальной мембране в легких и почках, активируют комплемент и вызывают повреждение мембраны в результате накопления нейтрофилов и высвобождения расщепляющих ферментов. Иногда синдром Гудпасчера рассматривается как реакция гиперчувствительности II типа, поскольку при нем также наблюдается цитотоксическое воздействие на обычные клетки, опосредованное антителами. Различие между таким заболеванием, вызванным инфекцией и опосредованным антителами, и сывороточной болезнью, связанной с иммунными комплексами, состоит в том, что при микроскопическом исследовании определяются отложения, похожие на ленту, располагающиеся вдоль базальной мембраны и создающие впечатление, что к поверхностным антигенам прикрепилась гладкая ковровая дорожка из антител. Напротив, при сывороточной болезни соединение из уже сформировавшихся иммунных комплексов на базальной мембране ведет к образованию комковатых неровных отложений.

При некоторых инфекционных заболеваниях (малярии, проказе, лихорадке Денге) в течении болезни могут возникать периоды, когда одновременно появляется большое количество и антигенов, и антител, что приводит к формированию иммунных агрегатов, которые депонируются в различных местах. Таким образом, при любом из этих заболеваний комплекс имеющихся симптомов может включать компонент, относящийся к реакциям гиперчувствительности III типа.

Дефицит комплемента

Как указывалось ранее, большинство иммунных комплексов не вызывают повреждения, поскольку удаляются из кровотока до того, как откладываются в тканях. Комплексы, содержащие СЗb, прикрепляются к эритроцитам, несущим CR1. Эритроциты доставляют комплексы к мононуклеарным фагоцитам в печени и селезенке для удаления путем фагоцитоза. Компоненты классического пути комплемента уменьшают число эпитопов антигена, к которым могут прикрепиться антитела, включаясь в структуру комплекса, что приводит к получению более мелких растворимых комплексов. Именно эти маленькие растворимые комплексы наиболее активно соединяются с эритроцитами. У пациентов с дефицитом комплемента, затрагивающим C1, С2 и С4, комплексы остаются большими и плохо связываются с эритроцитами. Эти не связанные с эритроцитами комплексы быстро захватываются печенью, а затем высвобождаются с последующим отложением в тканях, таких как кожа, почки и мышцы, где они могут запускать воспалительные реакции.

Локализованная болезнь иммунных комплексов

В 1903 г. французский ученый М.Артюс иммунизировал кроликов лошадиной сывороткой путем повторных внутрикожных инъекций. После нескольких недель он отметил, что каждая последующая инъекция вызывает увеличивающуюся по тяжести реакцию в месте их введения. Вначале наблюдались умеренная эритема (краснота) и отек (накопление жидкости) в течение 24 ч после инъекции. К следующему дню эти реакции проходили без последствий, но повторные инъекции вызывали более выраженные отечные реакции, а к пятой или шестой инъекции поражения становились геморрагическими, сопровождались некрозом и медленно заживали. Этот феномен, называемый реакцией (феноменом) Артюса, является прототипом локализованных реакций иммунных комплексов. Как и в системных реакциях гиперчувствительности, обусловленных иммунными комплексами, в локализованных реакциях участвует растворимый антиген. Возникающие местные воспалительные реакции проявляются после взаимодействия антигена с уже сформированными специфичными к данному антигену антителами IgG. Когда такие предсуществующие антитела вступают в контакт с антигеном в соответствующих концентрациях (избыток антител) в стенках сосудов (венулы) или вблизи них, формируются и накапливаются нерастворимые иммунные комплексы аналогично тому, как это происходит в диффузионной камере с гелем при иммунодиффузии. Последующие патофизиологические изменения очень схожи с наблюдаемыми при системной форме заболевания. В результате повреждения сосудистой стенки наблюдаются ее разрывы и кровотечения, сопровождаемые локальным некрозом ткани.

Клиническим примером реакций гиперчувствительности по типу Артюса является заболевание, называемое фермерским легким. Оно является внутрилегочной реакцией гиперчувствительности III типа у больных с экзогенно-аллергическим альвеолитом. Как свидетельствует название, заболевание иногда возникает у людей, занимающихся фермерским хозяйством, и поэтому классифицируется как профессиональное. У чувствительных индивидуумов контакт с заплесневевшим сеном ведет к возникновению тяжелого расстройства дыхания или пневмониту в течение 6-8 ч. Было показано, что у таких больных вырабатывается большое количество антител IgG, специфичных к спорам термофильных актиномицетов, растущих на гниющем сене. Вдыхание бактериальных спор вызывает реакцию в легких, напоминающую реакцию Артюса в коже, а именно формирование агрегатов антиген - антитело и последующее воспаление.

Существует много сходных легочных реакций III типа, названных с учетом профессиональной принадлежности больных или агента, их вызывающего, например аллергоз голубеводов, работников сыродельной промышленности, багассоз (вызывается вдыханием микроволокон сахарного тростника), аллергоз дубильщиков кленовой коры, болезнь переработчиков паприки и чрезвычайно редко - легкое настильщиков соломенных крыш. Загрязненность окружающей среды в месте работы, определяющая длительный контакт с большим количеством потенциально антигенного вещества, очевидно, способствует развитию этой формы профессионального заболевания.

Реакции гиперчувствительности: опосредованная Т-клеткам и гиперчувствительность замедленного типа (IV тип)

В отличие от реакций гиперчувствительности, опосредованных антителами, гиперчувствительность, опосредованная Т-клетками, также называемая гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) или IV типа, определяется иммунными ответами, инициируемыми в основном антигенспецифичными Т-клетками. При этом реакции гиперчувствительности, опосредованные антителами, можно воспроизвести, если ввести неиммунизированному индивидууму сыворотку, взятую у иммунизированного или сенсибилизированного человека. А реакции гиперчувствительности IV типа могут быть воспроизведены только с помощью Т-клеток, что показано в экспериментах на животных.

Клинические проявления реакций гиперчувствительности IV типа различаются в зависимости от сенсибилизирующего антигена и способа контакта с ним. Вариантами такой реакции могут быть:

контактная гиперчувствительность;

гиперчувствительность по туберкулиновому типу;

гранулематозная гиперчувствительность.

В основном, однако, все эти варианты имеют общие патофизиологические механизмы. Основные события, приводящие к появлению таких реакций, состоят из трех этапов:

I) активация антиген-специфичных ТН1-клеток у ранее сенсибилизированного индивидуума;

2) выработка антиген-специфичными ТН1-клетками провоспалительных цитокинов;

3) привлечение и активация антиген-неспецифичных воспалительных лейкоцитов.

Эти процессы обычно происходят в течение нескольких дней (24-72 ч), вследствие чего и появился термин «гиперчувствительность замедленного типа». Эта отдаленность по времени является характерным отличием ГЗТ от реакций, опосредованных антителами, которые проявляются гораздо быстрее.

Механизмы гиперчувствительности замедленного типа

Механизмы, вовлеченные в процесс сенсибилизации при ГЗТ и индукции реакции после контакта с антигеном, в настоящее время хорошо изучены. Следует подчеркнуть, что, как и при реакциях гиперчувствительности, опосредованных антителами, для появления ГЗТ необходим предшествующий контакт с антигеном. Такой контакт (фаза сенсибилизации) активирует и увеличивает количество антигенспецифичных ТН1-клеток памяти, которые при последующем контакте с тем же антигеном обусловливают ответ с появлением реакции ГЗТ (фаза проявления). Фаза сенсибилизации обычно продолжается 1-2 недели, во время которых действуют обычные механизмы активации Т-клеток. В отличие от этого для привлечения и активации таких клеток после контакта с антигеном в фазе проявления необходимы примерно 24-72 ч - период, который завершается появлением гистологических и клинических признаков ГЗТ. Клинические проявления ГЗТ способны сохранятся несколько недель или в некоторых случаях наблюдаться постоянно (например, ГЗТ при некоторых аутоиммунных заболеваниях).

Во время фазы проявления контактировавшие с антигеном ТН1-клетки секретируют ряд цитокинов, особенно хемокины и интерферон-у (IFNy), которые вызывают хемотаксис и активацию макрофагов. Привлечение и активация антиген-неспецифичных клеток антиген-специфичными ТН1-клетками является примером взаимодействия приобретенного и врожденного иммунитета. Другим цитокином, секретируемым этими клетками, является IL-12. Он подавляет субпопуляцию ТН2 и способствует росту субпопуляции ТН1, таким образом направляя ответ на увеличение синтеза ТН1-клетками цитокинов, активирующих макрофаги. Следовательно, IL-12 играет важную роль в ГЗТ.

В реакциях ГЗТ также участвуют С08+-Т-клетки, которые первыми активируются и распространяются в период сенсибилизационной фазы реакции. Эти клетки могут повреждать ткани с помощью механизмов клеточно-опосредованной цитотоксичности. Активация CD8+- Т-клеток происходит в связи с тем, что многие растворимые в жирах химические вещества способны индуцировать реакции ГЗТ и проникать сквозь клеточную мембрану (например, пентадекакатехол - химическое соединение, которое приводит к развитию дерматита, вызванного контактом с ядовитым плющом (сумахом укореняющимся)). Внутри клетки эти химические соединения реагируют с цитозольными белками с образованием модифицированных пептидов, которые перемещаются в эндоплазматический ретикулум, а затем на поверхность клетки в составе молекул МНС I класса. Клетки, презентирующие такие модифицированные собственные белки, затем повреждаются или уничтожаются CD8+-T- клетками.

Последствия гиперчувствительности замедленного типа

Исходя из сказанного, должно быть понятно, что эффекторные функции при ГЗТ осуществляются активированными макрофагами. В наиболее благоприятных условиях ГЗТ приводит к разрушению инфицирующего организма, который мог вызвать реакцию в месте первого контакта. Считается, что это разрушение происходит преимущественно в результате фагоцитоза микроорганизма макрофагами, их активации IFNy с последующим расщеплением ферментами лизосом и сопутствующими продуктами респираторного взрыва, такими как пероксидные и супероксидные радикалы. Чужеродная ткань, опухолевая ткань и растворимые или конъюгированные антигены уничтожаются таким же путем.

В основе нескольких известных вариантов классической ГЗТ лежат одинаковые механизмы. Однако все эти варианты обладают дополнительными характеристиками, которые описываются в этом подразделе.

Контактная гиперчувствительность

Контактная гиперчувствительность (иногда называемая контактным дерматитом) является одной из форм ГЗТ, при которой органом-мишенью является кожа, а воспалительная реакция - это результат контакта с сенсибилизирующими веществами на поверхности кожи. Таким образом, это в первую очередь эпидермальная реакция, характеризующаяся экземой в месте контакта с аллергеном. Обычно пик реакции случается через 48-72 ч со времени контакта. Прототипом этой формы ГЗТ является дерматит после контакта с ядовитым плющом (сумахом укореняющимся). Вещество, вызывающее реакцию, содержится в масле, выделяемом листьями ядовитого плюща или другого родственного растения. Подобные масла содержат катехолы (дигидроксифенолы) с длинными углеводородными боковыми цепями. Эти особенности позволяют веществу проникать в кожу за счет липофильности (которая позволяет ему растворяться в жирах, находящихся в коже), а также за счет способности ковалентно соединяться (путем формирования хинонов) со связанными с клеткой белками (например, молекулами-носителями на поверхности клеток). Другие вещества, сенсибилизирующие при контакте, обычно также являются растворимыми в жирах гаптенами. Различные по химической форме, они обладают общим свойством проникать через кожу и формировать конъюгаты гаптен-носитель. Химические соединения, подобные 2,4-динитрохлорбензолу, используются для индукции контактной сенсибилизации. Поскольку практически у любого нормального индивидуума можно добиться появления гиперчувствительности при контакте с пробной дозой этого соединения, оно часто используется для оценки склонности пациентов к развитию Т-клеточных реакций (клеточноопосредованный иммунитет). Различные металлы, такие как никель и хром, которые присутствуют в ювелирных украшениях и застежках для нижнего белья, также способны вызывать реакцию со стороны кожи при контакте, вероятно, путем хелатирования (ионного взаимодействия) белками кожи.

Считается, что индуцирование контактной чувствительности происходит путем презентации причинного аллергена клетками Лангерганса (АПК в коже). Еще не ясно, прикрепляется ли сенсибилизирующий агент непосредственно к компонентам поверхности клетки Лангерганса или вначале прикрепляется к белкам сыворотки крови или ткани, а только затем захватывается этими клетками.

Первоначальный контакт приводит к расширению клонов ТН1-клеток, способных распознавать специфический контактный сенсибилизирующий антиген. Последующий контакт с сенсибилизирующим антигеном запускает фазу проявления ГЗТ, как указывалось ранее. Если при этом варианте ГЗТ провести гистологию, то можно наблюдать формирование волдыря в эпителии и мононуклеарных инфильтратов в дерме. При этом происходят отделение эпидермальных клеток, спонгиоз (воспалительный межклеточный отек эпидермиса) и формирование пузыря.

Примеры гиперчувствительности замедленного типа

Во многих случаях в месте первичного контакта сохраняется достаточное количество сенсибилизирующего антигена. Таким образом, примерно в течение I недели, пока наблюдается экспансия Т-клеток, сохранившийся антиген служит провоцирующим фактором, и реакция в этом месте будет усиливаться. Поэтому фаза проявления может возникнуть без нового контакта с сенсибилизирующим антигеном.

Обычной процедурой для тестирования на наличие контактной чувствительности является накожная проба, при которой раствор с вероятным антигеном наносят на кожу и накрывают плотной повязкой. Появление в течение 3 суток на этом участке индурации и эритемы указывает на чувствительность к антигену.

Гранулематозная гиперчувствительность

В условиях, аналогичных контактному дерматиту, когда антиген быстро удаляется, повреждение проходит медленно с небольшим повреждением ткани. Иногда, однако, антиген может оказаться защищенным и существовать очень долгое время, как, например, яйца шистосом и инкапсулированные в липидах микобактерии, устойчивые к ферментативному расщеплению. В этих случаях ответ может затягиваться и становиться разрушительным для организма. Продолжающееся накопление макрофагов ведет к образованию кластеров эпителиоидных клеток, которые сливаются с образованием гигантских клеток в гранулемах.

Максимальное время реакции с образованием гранулемы составляет 21-28 дней. Патологические изменения возникают из-за неспособности макрофагов разрушить фагоцитированные патогены (например, Mycobacterium leprae) или расщепить большие инертные антигены. Гранулемы могут оказать вредоносное воздействие в связи с тем, что они смещают нормальную ткань и приводят к казеозному (творожистому) некрозу. Подобное явление типично для такого заболевания как туберкулез, вызванный М. tuberculosis, при котором лимфоциты кольцом окружают сердцевину и может наблюдаться значительный фиброз.

Реакция гиперчувствительности туберкулинового типа

Реакции туберкулинового типа являются кожными воспалительными реакциями, характеризующимися появлением плотного красного участка отека кожи, максимально выраженного спустя 48-72 ч после контакта. Название «туберкулиновый тип» появилось благодаря прототипной реакции ГЗТ, при которой липопротеиновый антиген, выделенный из М. tuberculosis и названный туберкулином, использовался в тесте, определяющем наличие предшествующего контакта организма с возбудителем туберкулеза. Важно отметить, однако, что растворимые антигены от других микроорганизмов (таких как М. leprae и Leishmania tropica) индуцируют такие же реакции ГЗТ туберкулинового типа. В настоящее время тесты на туберкулез делают путем внутрикожной инъекции более очищенного липопротеинового экстракта, выделенного из М tuberculosis и называемого очищенным протеиновым дериватом (purified protein derivative - PPD). Тест c PPD (также называемый пробой Манту) часто используют при обследовании населения на туберкулез. Если индивидуум уже был сенсибилизирован антигенами М. tuberculosis в результате инфицирования этим микроорганизмом, то в месте инъекции в течение 48-72 ч появится характерное повреждение туберкулинового типа. Реакция в виде эритемы (покраснение) и индурации (возвышающегося уплотнения), которые появляются после контакта, достигают максимума через 72 ч. Индурацию легко отличить от отека (скопления жидкости) по отсутствию углубления после надавливания. Эти реакции, даже весьма выраженные, редко ведут к некротическим повреждениям и медленно разрешаются. Биопсия, сделанная на ранней стадии реакции, выявляет преимущественно мононуклеарные моноцитарно-макрофагальные клетки с небольшим количеством рассеянных лимфоцитов. Характерно, что мононуклеарные инфильтраты появляются в виде периваскулярной муфты перед тем, как интенсивно заполнить место нахождения антигена. Нейтрофилы не являются характерными участниками ранних стадий реакции. Тяжелые формы реакции гиперчувствительности туберкулинового типа могут прогрессировать до гранулематозных реакций. Биопсия тканей в таких случаях выявляет более сложную картину, характеризующуюся появлением В-клеток и формированием гранулем в случаях хронических повреждений. Уплотнение ткани, или индурация, объясняется отложением фибрина в месте повреждения.

Хотя тест с PPD обычно очень надежен, в некоторых случаях встречаются ложноотрицательные и ложноположительные реакции. У людей с подавленным иммунитетом (например, у инфицированных ВИЧ или проходящих интенсивную химиотерапию) иногда отмечают ложноотрицательные реакции с PPD, что обусловлено невозможностью ответа со стороны антигенспецифичных Т-клеток (анергия).

В тех ситуациях, когда тест с PPD используется для определения, имел ли индивидуум ранее контакт с М. Tuberculosis, у людей, вакцинированных непатогенными аттенуированными штаммами микроорганизмов, вызывающих туберкулез у скота (а именно M.bovis - бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ)), могут возникать ложноположительные реакции. Эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза у человека сильно варьирует в различных популяциях. Основным объяснением этого различия считают взаимодействия между вакциной и микобактериями, характерными для конкретных условий, но точный механизм этого до сих пор не ясен. Во многих странах, включая США, не применяют повсеместную вакцинацию БЦЖ в связи с ее сомнительной эффективностью и указанным влиянием на результаты теста, проводимого для определения, был ли человек инфицирован М. Tuberculosis ранее.

Отторжение аллотрансплантата

Если индивидуум получает трансплантат в виде клеток, тканей или органов от аллогенного донора (генетически отличающийся индивидуум того же вида), то трансплантат обычно васкуляризируется и первоначально приживается. Однако если генетические отличия касаются каких-либо генов гистосовместимости, особенно генов МНС, наступает опосредованный Т-клетками процесс отторжения, продолжительность и интенсивность которого зависит от уровня несовместимости донора и реципиента. Первоначально вслед за васкуляризацией в трансплантат через стенки кровеносных сосудов проникает смешанная популяция антигенспецифичных Т-клеток и антигеннеспецифичных моноцитов. Эта воспалительная реакция вскоре приводит к разрушению сосудов, а отсутствие питательных веществ впоследствии вызывает и отторжение пересаженной ткани.

Другие примеры гиперчувствительности замедленного типа

Необычная форма реакции замедленного типа наблюдается у человека при повторных внутрикожных инъекциях антигена. Начало такой реакции отсрочено во времени (примерно на 24 ч); обычно оно представляет собой появление эритемы без индурации, типичной для реакций ГЗТ. После того как подобное состояние было изучено в эксперименте, обнаружили, что эритема сопровождалась появлением небольшого клеточного инфильтрата, но при этом доминирующим типом клеток были базофилы. Опыты на морских свинках показали, что реакция была в основном опосредована Т-клетками и была связана с МНС-рестрикцией, как и классические реакции, опосредованные Т-клетками. При наличии классической ГЗТ, однако, инфильтратов из базофилов не наблюдалось. Таким образом, кожная базофильная гиперчувствительность считается вариантом реакций, опосредованных Т-клетками, но ее точный механизм неизвестен. Общая картина осложнилась еще больше, когда оказалось, что в некоторых условиях базофильную реакцию способен вызывать пассивный перенос сыворотки крови.

Другими примерами ГЗТ являются реакции на аутоантигены при определенных аутоиммунных заболеваниях. Как и при хронических инфекциях, которые могут вызвать хронические реакции ГЗТ, эти реакции часто бывают хроническими и являются результатом продолжающейся активации клонов аутореактивных ТН1-клеток. В качестве примеров аутоиммунных заболеваний, в которые вовлечены реакции ГЗТ, можно назвать ревматоидный артрит, диабет I типа и рассеянный склероз.

Терапия гиперчувствительности, опосредованной Т-клетками, связана с типом ГЗТ. В большинстве случаев реакции ГЗТ, такие как контактный дерматит и реакции туберкулинового типа, проходят спустя определенный период, длящийся от нескольких дней до нескольких недель от момента устранения антигена. Исключительно эффективным для этих форм ГЗТ является местное или системное применение кортикостероидов. При более тяжелых видах ГЗТ, таких как вызванная патогеном гранулематозная гиперчувствительность, отторжение аллотрансплантата и тех, которые наблюдаются при некоторых аутоиммунных заболеваниях, обычно используется более агрессивная форма иммуносупрессивной терапии, включающая применение таких лекарственных средств, как азатиоприн или циклоспорин.

Лекция № 14. Аллергия. ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы диагностики. Иммунологическая толерантность.

Аллергические заболевания широко распространены , что связано с рядом отягощающих факторов - ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов , усилением антигенного давления на организм (в том числе- вакцинация), искусственным вскармливанием, наследственной предрасположенностью.

Аллергия (allos + ergon, в переводе- другое действие) - состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена . Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.

Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности.

Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.

По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы - аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).

Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и иммунных комплексов.

ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела.

Тип 1. Анафилактические реакции - немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 - анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.

Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело- зависимого клеточно- опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.

Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген- антитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы) , активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры- острый гломерулонефрит, феномен Артюса.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) - клеточно- опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ , имеющие CD4 рецепторы в отличие от CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном иммунитете.

Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т- и В- иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.

Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином- туберкулиновая проба), выявляемых через 24 - 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.

Классический пример инфекционной ГЗТ - образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки - цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа- фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.

Методы лабораторной диагностики аллергии : выявление уровня сывороточных IgE, фиксированных на базофилах и тучных клетках антител класса Е (реагинов), циркулирующих и фиксированных (тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток тестами in vitro - реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), цитотоксические тесты.

Иммунологическая толерантность.

Иммунологическая толерантность - специфическое подавление иммунного ответа , вызванное предварительным введением антигена. Иммунологическая толерантность как форма иммунного ответа специфична.

Толерантность может проявляться в подавлении синтеза антител и гиперчувствительности замедленного типа (специфического гуморального и клеточного ответа) или отдельных видов и типов иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).

Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это - иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т- клеток (обычно Т- хелперов) при сохранении функциональной активности В- клеток.

Естественная иммунологическая толерантность - иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т- лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.

Приобретенная иммунологическая толерантность - отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В- супрессорами на образование клеток- эффекторов против данного, в том числе собственного, антигена (А.И.Коротяев, С.А.Бабичев, 1998).

В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и периферические.

Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:

Элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т- и В- клеток соответственно);

Повышение активности супрессорных Т- и В- клеток, недостаточность контрсупрессоров;

Блокада эффекторных клеток;

Дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом “антиген- антитела”, антиидиопатическими антителами.

Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний . При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать такие аутоиммунные заболевания как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие.

Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например- изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестно- реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гисто- гематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих- тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).
Лекция № 15. Иммунный статус макроорганизма. Методы оценки.

Состояние иммунной системы имеет важнейшее значение в обеспечении гомеостаза организма, защите от всего генетически чужеродного.

Иммунный статус определяет эффективность и согласованность работы всех систем и звеньев иммунитета - макрофагов, комплемента, интерферонов, Т- и В- лимфоцитов, главной системы гистосовместимости. Раздел медицины, изучающий патологию человека в аспекте нарушений функций иммунной системы, называется клинической иммунологией.

Для постановки диагноза иммунопатологического состояния проводят сбор иммунологического анамнеза и постановку иммунологических тестов. Могут также осуществляться тесты in vivo (кожные тесты), ретгенологическое исследование лимфоидных органов (тимуса).

При опросе определяют наиболее вероятный иммунопатологический синдром , среди которых основными являются шесть:

Инфекционный синдром;

Аллергический синдром;

Аутоиммунный синдром;

Первичный иммунодефицит;

Вторичный иммунодефицит;

Иммунопролиферативный синдром.

Для оценки общего иммунного статуса используют наиболее простые и достоверные показатели, отражающие суммарную эффективность работы всех систем иммунитета, для изучения уязвимого звена - специфичные для каждой системы дифференциальные тесты. Следовательно, изучение иммунного статуса проводится не менее чем в два этапа. Р.П.Петров с соавторами в 1984г. создали двухэтапный подход к оценке иммунного статуса , в соответствии с которым лабораторные иммунологические тесты разделены на тесты первого и второго уровня.

На первом этапе с помощью простых ориентировочных методов выявляют “грубые” дефекты фагоцитоза, клеточного и гуморального иммунитета. К тестам первого уровня относят :

Определение абсолютного и относительного содержания лимфоцитов в периферической крови;

Определение количества Т- и В- лимфоцитов;

Определение уровня иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgM, IgA);

Определение фагоцитарной активности лейкоцитов;

Определение титра комплемента (не обязательно).

С учетом анализа результатов тестов 1 уровня определяют дальнейшую тактику иммунологического исследования.

Более тщательный и глубокий анализ состояния иммунной системы проводят с помощью тестов второго уровня - аналитических методов. К ним можно отнести методы оценки функциональной активности Т- и В- лимфоцитов, фагоцитов, вспомогательных клеток, естественных киллеров, компонентов системы комплемента и многих других.

Методы исследования главных компонентов иммунной системы принято делить также на скрининговые и развернутые.

При оценке В- системы иммунитета к скрининговым тестам относятся: определение количества CD19+ и CD20+ клеток, IgG, IgM и IgA, а также IgG1,2,3,4, к развернутым- бласттрансформацию на митоген лаконоса и S.aureus, пповерхностных маркеров В- лимфоцитов.

При оценке Т- системы иммунитета к скрининговым методам можно отнести кожные тесты на бактериальные антигены, определение поверхностных маркеров Т- лимфоцитов CD3, CD4, CD8, бласттрансформацию на фитогемагглютинин, к развернутым- изучение продукции цитокинов, активационных маркеров, Т- клеточных рецепторов.

При оценке фагоцитоза к скрининговым тестам относят определение количества нейтрофилов, изучение их морфологии и образования активных форм кислорода, к развернутым- определение киллинга микробов, лизосомальных ферментов, цитокинов.

Существующие методы оценки иммунного статуса постоянно совершенствуются, однако есть ряд общих правил, которых необходимо придерживаться при оценке иммунограмм:

Комплексный анализ, а не оценка одного показателя;

Анализ в комплексе с клиническими и анамнестическими данными;

Оценка резких сдвигов показателей (не менее 20% от нормы);

Анализ в динамике;

Анализ не только (и не столько) абсолютных данных, а соотношений показателей (особо- индекс Th/Ts);

Учет возможных индивидуальных особенностей (возраст, сопутствующие заболевания) и колебаний показателей (физиологических и патологических- прием пищи, физические нагрузки, время суток, действие стрессоров и т.д.);

Учет региональных норм;

Учет материально- технической базы лаборатории. На вооружении современной лаборатории- проточные цитометры и другое оборудование, которое позволяет наиболее точно и подробно определить иммунный статус (лазерная проточная цитофлюориметрия).

Методы исследования лимфоцитов можно разделить на изучение поверхностных маркеров и функциональные тесты.

Изучение поверхностных СД антигенов основывается на:

Методах розеткообразования;

Методах иммунофлюоресценции;

Иммуноферментном анализе.

Для определения количества Т- клеток чаще используют метод розеткообразования с эритроцитами барана. Метод основан на родстве рецептора CD2 с белками мембраны эритроцитов барана. При смешивании лимфоцитов с эритроцитами барана образуются фигуры в виде розеток. Количество розеткообразующих клеток (Е- РОК) соответствует количеству Т- лимфоцитов (CD2+ клеток).

Для определения количества В- клеток используют EAC- розетки. Лимфоциты смешивают с эритроцитами быка, обработанными комплементом и антителами к эритроцитам.

Важнейшее значение имеет вычисление индекса CD4/CD8 (хелперно- супрессорного отношения). Необходимо учитывать, что нет единого метода для оценки Т- хелперов и Т- супрессоров.

CD8+ несут Т- супрессоры и Т- киллеры, часть NK- клеток.

Аллергия (от греч. allos - иной, ergon - я действую) - это состояние повышенной чувствительности (сенсибилизация) к веществам с антигенными свойствами или даже без них. В настоящее время 30 - 40% населения развитых стран подвержено аллергии.

Термин «аллергия» введен в 1905 г. К.фон Пирке для обозначения особого чрезмерного реагирования организма на контакт с антигеном. В 1902 г. Рише и Портье (Институт Пастера) в опыте на собаках обнаружили явление анафилактического шока. Это было началом аллергологии.

Антигены, вызывающие аллергическую реакцию, принято называть аллергенами . Виды аллергенов:

бытовые (домашняя книжная пыль - продукт жизнедеятельности домашнего клеща);
эпиаллергены (волосы, шерсть, кожа, чешуя);
простые химические вещества;
поллинозы (пыльца растений);
лекарственные вещества (антибиотики, сульфаниламидные препараты);
пищевые аллергены;
инфекционные аллергены (антигены микроорганизмов);
аутоаллергены (первичные - антигены клеток тех органов, к которым не была сформирована врожденная иммунологическая толерантность (головной мозг, щитовидная и половые железы, ткани глаза; вторичные - макромолекулы клеток с измененной структурой в результате ожога, лучевой болезни, отморожения и др.)).

У 95% людей возникает аллергия к какому-то одному аллергену, т. е они моноаллергенны. Дети, как правило, полиаллергенны.

Виды гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности классифицируются на гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ) в зависимости от времени появления признаков после повторной встречи сенсибилизированного организма с аллергеном (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика реакций гиперчувствительности

Признак	ГНТ, Реакции В-типа	ГЗТ, Реакции Т-типа
Время после повторного введения аллергена	Несколько минут	5 - 7ч, максимум 12 - 24ч
Аллергены	Белки, полисахариды	Пересаженные ткани, химические вещества, туберкулин, аутоаллергены
Антитела в крови	Присутствуют	Отсутствуют
Перенос другому Организму	Сывороткой и лимфоцитами	Только лимфоцитами
Десенсибилизация	Эффективна	Неэффективна
Клинические Проявления	Анафилактический шок, атопии (необычные): мигрень, поллинозы, крапивница, бронхиальная астма	реакции туберкулинового типа, аутоиммунные реакции, отторжение трансплантанта

ГНТ, как и ГЗТ, протекают в 3 стадии:

иммунологическая,
патохимическая,
патофизиологическая.

Суть иммунологической стадии составляет наработка антител и сенсибилизированных лимфоцитов. В ходе иммунологической стадии происходит накопление аллергена, который фиксируется на поверхности тучных клеток соединительной ткани (контейнеры медиаторов). Антитела или сенсибилизрованные лимфоциты накапливаются на 12-й - 14-й день.

Патохимическая стадия характеризуется выбросом в кровь веществ - медиаторов аллергических реакций. При повторном введении аллергена он соединяется с антителами на поверхности тучных клеток, которые тем самым раздражаются, возбуждаются и выделяют в кровь медиаторы. Характеристики основных медиаторов аллергических реакций приведены в табл. 2.

Таблица 2

Основные медиаторы аллергических реакций

Медиатор	Химическая природа	Биологический эффект
Гистамин	Амин, производное Гистидина	Сужение коронарных артерий и бронхов, повышение проницаемости капилляров, подавление активности Т-лимфоцитов, ограничение дальнейшей активации тучных клеток
Серотонин	Амин, производное триптофана	Активация процессов свертывания крови, сужение сосудов головного мозга
Гепарин	Гетерополисахарид	Снижение свертываемости крови
Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА)	Комплекс лейкотриенов - производных арахидоновой кислоты	Тромбоз, расширение сосудов, стимуляция образования гистамина и брадикинина
Брадикинин	Пептид	Расширение артерий, снижение артериального давления, стимуляция освобождения гистамина

Рис. 16. Развитие аллергической реакции

Содержание патофизиологической стадии аллергии составляют изменения в деятельности различных органов под влиянием медиаторов аллергии. Медиатор расширяет мелкие сосуды, увеличивает их проницаемость, вызывает спазм гладкой мускулатуры, повышает секрецию слизистых желез дыхательной системы, пищеварительного тракта. Наблюдается спазм бронхов и кишечника, падение артериального давления, высыпание красных пятен на коже. Место развития процесса определяет симптомы. Если это подкожная жировая клетчатка, то зуда не наблюдается, если поверхностные слои кожи (крапивница), то появляется зуд, так как в коже есть болевые рецепторы.

Более сложную классификацию аллергических реакций предложили Кумбс и Джелл (Coombs, Gell). Они выделили четыре типа гиперчувствительности (типы I, II, III и IV). Данная классификация учитывает три критерия: место нахождения аллергена, место нахождения антитела, участие в реакции комплемента. Реакции первых трех типов опосредуются антителами, реакции четвертого - преимущественно Т-клетками и макрофагами.

Реакции I типа (реагиновые) . При контакте с безвредными в норме антигенами (аллергенами) окружающей среды, например с цветочной пыльцой, перхотью животных и клещами домашней пыли, вырабатывается IgE, называемые реагинами . IgE связываются специфическими рецепторами тучных клеток соединительной ткани. При взаимодействии аллергена с IgE, связанным с тучными клетками, последние выделяют медиаторы, которые вызывают клинические симптомы аллергии. Типичные примеры аллергических реакций - сенная лихорадка, астма, атопическая экзема, лекарственная аллергия и анафилаксия. Для их лечения применяют антигистаминные препараты, бронхорасширяющие препараты, адреналин, кортикостероиды и специфические иммунотерапевтические средства.

Загрязнители внешней среды повышают уровень антигенспецифичных IgE. Такие загрязнители окружающей среды, как диоксид серы (сернистый газ), оксиды азота, присутствующие в воздухе частицы дизельных выхлопов (ЧДВ) и золы, могут повышать проницаемость слизистых оболочек, способствуя проникновению в организм аллергенов и возникновению IgE-реакций. ЧДВ способны играть роль мощного адъюванта, усиливающего продукцию IgE. Диаметр этих частиц меньше 1 мкм; они долго сохраняются в атмосфере загрязненных городов и воздействуют на дыхательные пути. Концентрация ЧДВ в городском воздухе составляет в среднем примерно 1 мкг/м 3 , а на главных магистралях может достигать 30 мкг/м 3 , возрастая в периоды особенно напряженного движения до 500 мкг/м 3 . При вдыхании ЧДВ вместе с антигеном содержание антигенспецифичного IgE резко возрастает. Такой адъювантный эффект проявляется и при низкой концентрации антигена, сопоставимой с той, которая присутствует в окружающей среде.

Частота заболеваний аллергическим ринитом и астмой в течение последних 30 лет нарастает параллельно с увеличением в атмосферном воздухе загрязнений. Таким образом, загрязнители внешней среды, способствующие IgE-ответу, могут вносить свой вклад в рост распространенности аллергических заболеваний.

Если с IgE связаны столь многочисленные отрицательные эффекты, возникает вопрос, почему вообще в эволюции появились антитела этого класса? В процессе эволюции антитела класса IgE появились, возможно, для защиты организма от гельминтов (поскольку примерно треть всего населения земного шара заражена гельминтами). Продукцию IgE в ответ на аллергены с последующим развитием аллергической реакции можно рассматривать как нежелательный побочный эффект.

Реакции II типа (антителозависимые цитотоксические ) возникают, когда антитела обычно класса IgG связываются на поверхности клеток с собственным или чужеродным антигеном, вызывая в результате фагоцитоз, активацию киллерных клеток или комплемент-опосредованный лизис. Классическим примером данных реакций служат аутоиммунные гемолитические анемии, а также гемолиз при переливании несовместимой крови.

Реакции III типа (иммунокомплексные ) развиваются при образовании большого количества иммунных комплексов или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой. При этом происходит активация комплемента, и в месте отложения комплексов накапливаются полиморфноядерные клетки, вызывая локальное повреждение тканей и воспаление.

Реакции IV типа (гиперчувствительность замедленного типа или ГЗТ) наиболее резко проявляется в тех случаях, когда макрофаги поглощают чужеродный материал (например, возбудителей туберкулеза), но не способны его элиминировать. При этом происходит стимуляция синтеза Т-клетками цитокинов, вызывающих различные воспалительные реакции. Другими проявлениями реакций ГЗТ являются отторжение трансплантата и аллергический контактный дерматит.

Впервые этот тип реакции был обнаружен при введении туберкулина больному туберкулезом. Потом было установлено существование ряда антигенов стимулирующие преимущественно Т – лимфоциты и обуславливающие формирование клеточного иммунитета. В организме, сенсибилизированном такими антигенами, на основе клеточного иммунитета формируется специфическая гиперчувствительность, проявляющаяся в том, что через 12-48 часов на месте повторного введения антигена развивается воспалительный процесс. Таким примером является туберкулиновая проба.

Повышенную чувствительность к аллергенам патогенных микробам и продуктам их жизнедеятельности называют инфекционной аллергией. Инфекционная аллергия играет важную роль в патогенезе и развитии таких инфекционных болезней, как туберкулез, бруцеллез, сап и другие. После выздоровления животного гипергическое состояние сохраняется ещё долго.

Механизм развития ГЗТ.

В реакциях этого типа главную роль играют Т-лимфоциты (ТГЗТ-клетки), которые имеют специфическую. Чувствительность к определенному аллергену. Введение аллергена в ткани сенсибилизированного (больного) животного сопровождается накоплением Т-лимфоцитов в месте поступления аллергена. Сенсибилизированные Т-лимфоциты связываются своими рецепторами с аллергеном и разрушают его с помощью выделяемых ферментов и лимфокинов. Лимфокины привлекают в очаг клетки другой специфичности (макрофаги, гранулоциты) и включают их в реакции клеточного иммунитета. В результате этого высвобождаются различные биологически активные вещества - гистамин, серотонин, брадикинин и другие. Эти вещества, поступая в ткани организма, повреждают их.

В некоторых случаях отсутствует аллергическая реакция у больного сенсибилизированного животного, такое явление называется анергия. Анергия бывает положительной и отрицательной.

Положительная анергия наблюдается, когда иммунобиологические процессы в организме активированы, и контакт организма с аллергеном быстро приводит к его элиминации без развития воспалительного процесса.

Отрицательная анергия характеризуется ареактивностью клеток организма и возникает, когда защитные механизмы подавлены.

Отсутствие или недостаточно выраженная реакция ГЗТ обусловлены значительным снижением числа и нарушением функции Т-лимфоцитов, в частности высокой активностью Т-супрессоров.

При диагностике инфекционных болезней, которые сопровождаются аллергией, иногда отмечается явление парааллергии и псевдоаллергии.

Паррааллергия – это явление, когда сенсибилизированный (больной) организм реагирует на аллергены, приготовленные из микробов, которые имеют родственные аллергены. Например: для диагностики паратуберкулеза крупного рогатого скота используют птичий туберкулин.

Псевдоаллергия – наличие неспецифической реакции в результате аутоаллергизациии организма продукта распада тканей при развитии патологического процесса.

Различают следующие аллергические реакции замедленного типа: инфекционную аллергию; контактную аллергию; аллергические реакция к растворимым белкам; аутоаллергические реакции; аллергические реакции при трансплантации.

Существует ещё она классификация аллергических реакций на четыре типа, которую предложили Джелл и Кумбс:

1. Реакция I типа – немедленные анафилактические и атопические. Механизм реакций этого типа заключается в соединении антигена с фиксированными на поверхности тканевых базофилов, тучных клеток LgE и LgG с высвобождением медиаторов. Например: крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, атопический дерматит и другие.

2. Реакция II типа – цитолитические, цитотоксические. Механизм заключается в соединении антител типа LgE и LgM с антигеном, фиксированным на клетках. При активации комплемента происходит повреждение клеток.

3. Реакция III типа. Характеризуется повреждением тканей организма иммунными комплексами. Происходит повреждение, комплексами эндотелия мелких сосудов, вызывая местные и общие тромбозы. Например: реакция Артюса, сывороточная болезнь и другие.

4. Реакция IV типа – реакции замедленного типа. Эти реакции обусловлены в основном Т-лимфоцитами. Например: инфекционная аллергия, реакция отторжения трансплантата и другие.

Из этого следует, что аллергия I, II, III типов обусловлена антителами, а аллергия IV типа - Т-лимфоцитами.

Выделяют три стадии развития аллергических реакций:

Иммунологическая - соединение аллергена с антителами, эта стадия специфична.

Патохимическая – результат взаимодействия аллергена с антителами. Из клеток происходит выделение медиаторов, медленно реагирующей субстанции, лимфокинов и монокинов.

Патофизиологическая – результат действия биологически активных веществ на ткани организма. Характеризуется расстройством кровообращения, спазмом гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, изменением проницаемости капилляров, зудом и другим.

При аллергических реакция наблюдаются клинические проявления, которые характерны не только для прямого действия антигена, а довольно однотипные свойственные аллергическим реакциям симптомов.

Инфекционная аллергия.

Инфекционная аллергия – это повышенная реакция организма в отношении возбудителя инфекции, а также продуктов его жизнедеятельности.

Антигены, которые вызывают инфекционную аллергию, называют – аллергенами.

Аллергическая реактивность отмечается при туберкулезе, сапе, трихофитии и других инфекциях.

Аллергическая реакция отличается высокой специфичностью, это используется в диагностике инфекционных заболеваний.

При сапе, туберкулезе, бруцеллезе - аллергическая реакция приобрела значение метода прижизненной диагностики этих заболеваний. При этих инфекциях повышенная чувствительность к аллергену у животных наступает вскоре после их заражения, от нескольких суток до нескольких недель и может, сохраняется годами даже после клинического выздоровления.

Однако такое продолжительное аллергическое состояние сохраняется не у всех выздоровевших животных и наступает состояние анергии. Но в ряде случаев при тяжелом течении болезни возможно исчезновение аллергического состояния на почве истощения животных, такое состояние называется отрицательной анергией. Реактивность организма на аллерген колеблется от резкой до слабой соответственно характеру течения инфекционной болезни, также возможно отсутствие аллергической реакции.

Степень проявления аллергической реакции больного организма зависит от метода введения аллергена и места введения. Например: маллеин и туберкулин можно вводить подкожно, внутрикожно, в конъюктивальный мешок и интрапальпебрально (в веко). Аллергическая реакция проявляется обычно спустя несколько часов в виде местного воспалительного процесса. После подкожной инфильтрации помимо местного отечного инфильтрата возможна и общая реакция организма – повышение температуры тела животного, состояние депрессии и другие симптомы. Аллергические реакции отличаются высокой специфичностью, но бывают и исключения. Иногда возможна и парааллергия, которая вызывается группоспецифическими компонентами аллергенов, изготовленных из неродственных микроорганизмов. При паратуберкулезе парааллергия настолько выражена, что при исследовании крупного рогатого скота вместо паратуберкулина рекомендуют использовать птичий туберкулин. Аллергическое состояние, в отличие от анафилаксии, не связано с образованием антител, вследствие чего пассивная передача аллергии сывороткой реагирующей на аллерген организма подопытному здоровому животному не удается;

Серологические реакции.

Серологической реакцией называется взаимодействие сывороточных антител с антигеном. В серологических реакциях участвуют два специфических по отношению друг к другу компонента: антиген и соответствующее ему антитело.

Антиген – вещество белковой природы, обладающее двумя свойствами: способностью вызывать иммунный ответ в организме и соединятся с антителами в серологических реакциях. При введении в организм животного каждый антиген стимулирует образование особых белковых веществ – антител, относящихся к глобулиновой фракции белков сыворотки крови. Внешнее проявление серологических реакций может быть различным. В зависимости от этого различают следующие виды антител:

· Агглютинины – антитела, вызывающие склеивание антигена с образованием видимых конгломератов;

· Преципитины – антитела, вызывающие при контакте с антигеном образование осадка;

· Антитоксины и вируснейтрализирующие – антитела, обладающие способностью взаимодействовать с соответствующими токсинами и нейтрализовать их;

· Лизины – антитела, растворяющие антиген;

· Опсонины – антитела, подготавливающие антиген для фагоцитоза.

Некоторые серологические реакции получили название по названию антител.

Антиген-антитело составляет одну специфическую систему типа «ключ-замок». Поэтому, имея один известный компонент, например, антиген, можно выявить присутствие в исследуемом материале специфических антител и, наоборот, по заведомо известным антителам можно определить вид, тип и вариант возбудителя болезни. Это позволяет использовать серологические реакции в двух направлениях.

1) Для прижизненной серологической диагностики инфекционных болезней животных, определения напряженности иммунитета у переболевших или вакцинированных и установления активности защитных механизмов организма в инфекционном процессе.

2) Для идентификации выделенного микроорганизма с помощью известной диагностической сыворотки, содержащей специфические антитела.

Каждая серологические реакции имеют свои варианты, а их постановка – различные модификации, поэтому методики проведения реакций между антителом и антигеном довольно разнообразны.

Кольцевая реакция с молоком (КР)

Применяется КР с целью проверки благополучия стад на бруцеллез крупного рогатого скота и для проверки молока при продаже его на рынках.

Компонентами реакции являются:

Ø - исследуемое молоко;

Ø - антиген цветной бруцеллезный для кольцевой реакции с молоком, который представляет собой стандартизованную взвесь убитых бруцелл, окрашенных гематоксилином в синий цвет;

Ø - сыворотка позитивная бруцеллезная.

В агглютинационные пробирки берут по два миллилитра молока и добавляют по 0,1 миллилитру антигена, затем пробирки тщательно встряхивают для перемешивания молока с антигеном.

При каждой постановке реакции одновременно с испытуемыми пробами молока ставят контроли: с молоком от заведомо здоровой коровы; со смесью молока здоровой коровы и позитивной бруцеллезной сыворотки (0,05 мл сыворотки на 1 мл молока). Штативы с испытуемыми и контрольными пробами молока помещают в водяную баню или термостат при температуре 37-38 °С на 1 час. Если в молоке имеются бруцеллезные антитела, то они образуют с антигеном комплекс, который адсорбируется на капельках жира и при отстаивании всплывают вверх, образуя синее кольцо (остальная часть молока остается белой)– реакция положительная.

При отрицательной реакции столбик молока остается равномерно окрашенным в первоначальный синий цвет, который был получен сразу после добавления к нему антигена, а слой сливок – белого или слегка желтоватого цвета.

А Б

Рис. 1. Капельная реакция агглютинации на предметном стекле:

А – положительная; Б – отрицательная.

При получении положительного или сомнительного результата КР от всех животных берут кровь для исследования на бруцеллез в РБП или РА и РСК (РДСК), проводят эпизоотологическое обследование хозяйства, клинический осмотр и исследование животных на заболевание маститами.

Иммунологическая толерантность – это состояние ареактивности в отношении антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно работающие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм из внешней среды и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к своим антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые различные антигенспецифичные рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически обособлены.

2.1 Индукция толерантности

Получение трансгенных животных открыло возможность изучения толерантности к аутентичным, собственным антигенам

До последнего времени единственной экспериментальной моделью толерантности служила искусственно индуцированная толерантность: животным вводили антигены или чужеродные клетки, а затем прослеживали судьбу реагирующих Т- или В-клеток, всевозможным образом изменяя условия. Оставалось, однако, неясным в какой степени эта модель воспроизводит состояние естественной толерантности к собственным антигенам.

Теперь, благодаря разработке методов получения трансгенных животных стало возможным изучать толерантность к «своим» антигенам прямым путем. Эти методы позволяют вводить мышам с известной генетической основой специфический ген и анализировать влияние данного гена на развитие иммунной системы. Кроме того, если вводимый ген соединить с тканеспецифическим промотором, экспрессию гена можно ограничить специфичными для данного промотора клетками. Иммунная система реагирует на белковый продукт «трансгена», по существу, как на истинный собственный антиген, и все происходящие при этом процессы можно изучать in vivo, исключив травмирующие вмешательства и воспалительные реакции, сопутствующие пересадке чужеродных клеток или тканей. Кроме того, животные родительской и трансгенной линий идеально подходят для постановки контрольных экспериментов и переноса лимфоцитов, так как они различаются только по одному локусу. Удается даже вывести таких трансгенных мышей, у которых все Т- или В-клетки экспрессируют лишь единственный антигенный рецептор. Благодаря такому повышению частоты антигенспецифичных клеток-предшественников анализ механизмов толерантности существенно облегчается. И наконец, использование методов направленного мутагенеза позволяет иммунологам удалять специфические гены, чтобы исследовать роль их продуктов в индукции иммунологической толерантности.

Существуют три возможных пути, посредством которых предотвращается реакция аутореактивных лимфоцитов на собственные антигены.

Ø Клональная делеция: физическое удаление клеток из репертуара на той или иной стадии их жизненного цикла;

Ø Клональная анергия: подавление самого механизма иммунного ответа;

Ø Супрессия: подавление клеточной активности в результате взаимодействия с другими клетками, в частности продуцирующими цитокины-ингибиторы, или с идиотипспецифичными лимфоцитами, распознающими антигенспецифичный рецептор аутореактивных клеток.

Какой из указанных механизмов будет действовать в том или ином случае, зависит от ряда факторов:

· стадии дифференцировки аутореактивных лимфоцитов;

· аффинности их рецепторов к аутоантигену;

· природы антигена;

· его концентрации;

· распределения его в тканях;

· характера его экспрессии;

· от наличия костимулирующих сигналов.

Существует общее правило: если костимуляция отсутствует, иммунная система, скорее всего «не заметит» данный антиген.

2.2 Центральная тимическая толерантность к аутоантигенам

В тимусе происходит формирование Т-клеток из клеток-предшественников с ешё неперестроенными генами Т-клеточных рецепторов. В процессе развития лимфоцитов в тимусе эти гены подвергаются изменению, после чего Т-клетки начинают экспрессировать ТкР, способные распознавать продукты деградации антигенов или пептиды в связывающей их полости молекул МНС – антигенов, кодируемых генами I главного комплекса гистосовместимости организма.

В тимусе происходит отбор Т-клеток с рецепторами, способными связывать антигены в комплексе с молекулами МНС, и деление клеток, высокоактивных к собственным антигенам.

Высокая скорость пролиферации тимоцитов сочетается с их массовой гибелью: подавляющее большинство так называемых дважды положительных тимоцитов погибает в тимусе. К причинам этого относятся обрантная перестройка генов ТкР, отрицательная селекция и неспособность клеток пройти положительный отбор. Условием положительной селекции является умеренная степень аффинности Т-клеток к полиморфным областям молекул МНС, ассоциированных с пептидами; такие клетки выживают. Они связываются с молекулами МНС на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны, и это связывание предположительно защищает Т-клетки от запрограммированной гибели. Положительная селекция обеспечивает формирование зрелых Т-клеток, способных распознавать лишь те пептиды, которые удерживаются в специальной полости собственных молекул МНС. Этот феномен ограниченности распознавания называют рестрикцией по МНС. Однако положительная селекция не предотвращает дифференцировку Т-клеток, несущих рецепторы с высокой аффинностью и к собственным пептидам, и к молекулам МНС. Поэтому, чтобы заставить «молчать» такие высокореактивные клетки, должен существовать тот или иной путь отрицательной селекции.

2.3 Механизмы положительной и отрицательной селекции.

Поскольку и положительная, и отрицательная селекция связаны с распознаванием собственных пептидов в ассоциации с собственными молекулами МНС, возникает вопрос, каким образом сигналы, передаваемые одним и тем же ТкР, обусловливают либо тот, либо другой процесс. Для объяснения этого предложены две теории. Согласно так называемой количественной теории, в случае незначительного числа комплексов пептид–молекула МНС индуцируется положительная селекция, тогда как при высоком их числе – отрицательная. Основное положение «качественной» теории состоит в том, что, воздействуя на один и тот же Т-клеточный рецептор, различные комплексы пептид–молекула МНС индуцируют сигналы разного типа, вызывая либо положительную, либо отрицательную селекцию. В пользу количественной теории говорят результаты опытов на трансгенных мышах, экспрессирующих ТкР к основному белку миелина – аутоантигену миелиновой оболочки, окружающей аксоны. У мышей одной из линий естественный пептидный эпитоп, распознаваемый специфичными к этому белку Т-клетками, связывается соответствующей молекулой МНС класса II но с очень низкой аффинностью. Вследствие этого специфичные к данному эпитопу Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Однако, если трансгенным мышам, имеющим тот же самый ТкР, ввести высокоаффинный аналог этого пептида, происходит отрицательная селекция незрелых тимоцитов – апоптотическая гибель. Очевидно, судьбу клеток – гибель или выживание – определяет число комплексов пептид–молекула МНС, презентированных развивающимся Т-клеткам. Собственные эпитопы, формирующие более стабильные комплексы с белками МНС, с большей вероятностью индуцируют отрицательную селекцию.

Качественная теория была предложена для объяснения результатов, полученных в опытах с органными культурами тимуса. Как показали эти эксперименты, пептидные эпитопы, измененные по аминокислотным остаткам, которые обеспечивают взаимодействие с Т-клеточным рецептором, – ТкР-антагонисты – вызывают более выраженную положительную селекцию, чем исходный эпитоп. Однако эти две теории не являются взаимоисключающими. Разработанные к настоящему времени методы позволяют измерять аффинность связывания очищенных молекул ТкР с очищенными молекулами МНС, нагруженными пептидными агонистами или антагонистами. При помощи этих методов установлено, что с теми комплексами пептид-антагонист–молекула МНС, которые индуцируют положительную селекцию в органных культурах тимуса, ТкР образует нестабильное соединение. Тот же самый ТкР относительно стабильно связывается с комплексом агонист-молекула МНС, и в тех же экспериментальных условиях это ведет к отрицательной селекции. Полученные результаты сближают количественную и качественную теории и соответствуют кинетической модели, согласно которой индукция процессов положительной или отрицательной селекции определяется скоростью диссоциации ТкР от комплекса пептид–молекула МНС. На общую аффинность взаимодействия Т-клеток с антиген-презентируюшими клетками в тимусе влияют следующие факторы:

ü число комплексов пептид–МНС; оно зависит от аффинности эпитопа к соответствующей молекуле МНС;

ü число молекул ТкР и соответствующих корецепторных молекул, экспрессируемых Т-клеткой;

ü аффинность специфичного ТкР к лиганду.

Положительная селекция и коммитирование Т-клеток происходят на определенной стадии их развития. В связи, с чем тимоциты в процессе своего развития утрачивают одну из корецепторных молекул и становятся либо CD4 + -, либо С08 + -клетками. Положительной селекции подвергаются лишь те незрелые тимоциты, которые имеют ТкР соответствующей специфичности и пока еще экспрессируют оба корецептора. Положительно отобранные тимоциты дифференцируются в так называемые моноположительные клетки, CD4 + или CD8 + . При коммитировании в тот или иной тип клеток избирательно прекращается синтез другой корецепторной молекулы. У мыши такое избирательное прекрашение синтеза происходит, когда клетки, несущие оба корецептора, получают сигналы, необходимые для положительной селекции.

Время и место отрицательной селекции зависят от разнообразных факторов: доступность собственных антигенов для развивающихся Т-клеток, сочетанная авидность ТкР и вспомогательных молекул к комплексу собственный антиген МНС–собственный пептид и природа клеток, ответственных за деление. Отрицательная селекция не требует участия специализированных АПК. В обычных условиях это функция дендритных клеток тимуса или макрофагов, которые локализованы преимущественно в области перехода корковой зоны в мозговую зону. Они несут на своей поверхности большое число молекул МНС классов I и II, обеспечивая тем самым связывание Т-клеток, имеющих высокую авидность к собственным пептидам. В отрицательной селекции могут также участвовать некоторые эпителиальные клетки мозговой и корковой зон. Делению способны вызывать и сами тимоциты.

Существует ряд механизмов апоптотической гибели зрелых лимфоцитов. Сигналы, индуцирующие апоптоз, могут передаваться через Fas, CTLA-4 или рецепторы ФНО. Процесс отрицательной селекции дважды положительных тимоцитов уникален тем, что не зависит ни от одного из этих процессов.

2.4 Периферическая, или посттимическая, толерантность к собственным антигенам

Как правило, некоторые потенциально аутореактивные Т-лимфоциты не погибают в тимусе и поступают в пул периферических лимфоцитов. Таким образом, в крови здоровых индивидов могут появиться аутореактивные Т-клетки, способные реагировать с пептидами собственных тка-неспецифических антигенов, в частности основного белка миелина. Избежать лелеции в тимусе Т-лимфоциты могут по ряду причин: в тимусе могут экспрессироваться не все антигены организма; не все эпитопы собственных антигенов обладают достаточной аффинностью для формирования стабильных комплексов пептил–молекула МНС, которое составляет условие Т-кле-точной лелеции; не все ТкР связывают свои лиганды с достаточной для лелеции Т-клеток аффинностью.

Для предотвращения аутоагрессивного действия избежавших делеции Т-лимфоцитов существует четыре механизма: «игнорирование» Т-клетками антигенов собственных тканей организма; анергия Т-клеток; гибель Т-клеток; иммунное отклонение или иммуносупрессия

Потенциально аутореактивные клетки могут «игнорировать» собственные антигены. Этот феномен представляет собой пассивную форму толерантности к аутоантигенам и наблюдается в следующих случаях: если аутореактивные Т-лимфоциты не могут проникнуть через эндотелиальный барьер, отделяющий клетки с соответствующими аутоантигенами; если активация аутореактивных Т-клеток, проникших через этот барьер, не может произойти по одной из следующих причин: а) недостаточное для распознавания количество аутоантигена; б) недостаточность или отсутствие экспрессии молекул МНС на тканевых клетках, несущих данный аутоантиген; в) недостаточное для эффективной иммунной реакции число Т-клеток; г) отсутствие костимуляции при презентации антигена.

Костимуляция Т-лимфоцитов состоит в том, что клетка в дополнение к сигналу, индуцированному через ТкР, получает второй сигнал. Этот дополнительный сигнал усиливает пролиферацию и стимулирует эффекторные функции Т-клеток, например продукцию цитокинов и литическую активность. Костимуляцию могут опосредовать различные поверхностные молекулы Т-клеток, однако основная роль в этом процессе принадлежит взаимодействию В7-CD28/CTLA-4. Молекула CD28 экспрессирована на клеточной поверхности, тогда как CTLA-4 исходно локализована внутри клетки, и ее ограниченная экспрессия на поверхности клетки зависит от соединения ТкР с лигандом. Экспрессия В7 на поверхности АПК необходима для презентации многих антигенов. В отсутствие костимуляции презентация антигенов, например клетками поджелудочной железы, может привести либо к «игнорированию» аутоантигенов, либо к развитию анергии, в зависимости от природы антигена и авидности взаимодействия.

Анергия как механизм периферической толерантности

Клетки могут стать неотвечаюшими, получив опосредованный ТкР сигнал. Подавление их функции может происходить за счет снижения экспрессии ТкР и корецепторных молекул. Это снижение возникает вследствие активирования Т-клеток и в условиях постоянной стимуляции ведет к анергии. Анергией называют такое состояние клеток, при котором они сохраняют жизнеспособность, но не могут осуществлять некоторые функции в ответ на оптимальную стимуляцию, опосредованную как антигенспецифичным рецептором, так и другими необходимыми для активации рецепторами. Анергию Т-лимфоцитов можно легко индуцировать in vitro, стимулируя клетки через их ТкР в отсутствие костимуляции. Тот же результат дает применение пептидов-антагонистов в присутствии сигнала 2. Анергия, возникающая из-за отсутствия костимулируюшего сигнала, обратима; ее удается устранить, стимулируя Т-клетки посредством ИЛ-2. По-видимому, подобное состояние можно воспроизвести in vivo введением мощных суперантигенов. Однако значение анергии как механизма периферической толерантности к собственным антигенам нельзя считать бесспорным. Такая форма регуляции слишком ненадежна, чтобы обеспечить стойкую толерантность к собственным антигенам, так как всегда существует опасность ее отмены под влиянием цитокинов, в частности ИЛ-2. При подобной регуляции было бы неизбежным возникновение аутоиммунных реакций в результате случайного воспаления или в ходе иммунного ответа на инфекцию. Не исключено, что во многих случаях проявления толерантности in vivo, приписываемые развитию анергии, в действительности отражают состояние паралича лимфоцитов, предшествующее их запрограммированной гибели. Активацию Т-клеток, ведущую к снижению экспрессии рецепторов, анергии и, возможно, гибели, следует рассматривать как непрерывный процесс, исход которого зависит от силы и продолжительности антигенного стимула.

Периферический механизм клеточной гибели

Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы важное значение имеет делеция Т-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство Т-клеток погибает в результате апоптоза. Этот механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания оптимального пула лим-фоидных клеток.

Периферическую делению Т-клеток инициирует взаимодействие либо антигена Fas с его лигандом, либо ФНО с рецептором ФНО. Последующая цепь передачи сигналов активирует ИЛ-ф-конвертируюшие ферментоподобные протеазы, которые опосредуют запрограммированную клеточную гибель. У человека и мыши встречается генетически обусловленная недостаточность Fas или лиганда Fas, и в обоих случаях возникает лимфопролиферативное заболевание. После активации Т-лимфоцитов антигеном повышается экспрессия FasL на клеточной поверхности. Связывание лиганда в мембра-носвязанной или растворимой форме с Fas может служить «сигналом гибели» близлежащим Т-клет-кам, вызывая процесс, названный «братоубийством». В некоторых тканях система Fas служит для защиты от нежелательных иммунных реакций. Так, ткани яичка и сетчатки конститутивно экспрессируютлиганд Fas, который предохраняет их от действия активированных Т-лимфоцитов.

Молекула CTLA-4 также играет важную роль как отрицательный регулятор. У лишенных CTLA-4 мышей развивается лимфопролиферативное расстройство, напоминающее нарушение у мышей с недостаточностью Fas, и возникает распространенный аутоиммунный процесс. После активации Т-лимфоцитов антигеном повышается экспрессия CTLA-4 на их поверхности. Связывание этой молекулы с лигандом блокирует СБ28-зависимую продукцию ИЛ-2, экспрессию рецептора ИЛ-2 и продолжение цикла деления активированных Т-лимфоцитов. Одновременное связывание ТкР и CTLA-4 вызывает гибель клеток, которую можно предотвратить добавлением ИЛ-2. Таким образом, костимуляция посредством В7 может иметь двоякий исход: связывание с CD28 ведет к синтезу ИЛ-2, экспрессии рецептора ИЛ-2 и продолжению деления активированных Т-клеток; связывание с CTLA-4 блокирует СБ28-зави-симые реакции, останавливает клеточный цикл деления и вызывает гибель клеток, подавляя синтез ИЛ-2.

Следовательно, эффект костимуляции, опосредуемой молекулами В7 на поверхности АПК, определяется тонко сбалансированным соотношением экспрессии мембраносвязанных молекул CD28 и CTLA-4 на поверхности Т-клеток. Исследования на лишенных CTLA-4 мышах показывают, что отрицательная сигнализация посредством CTLA-4 – это активно действующий механизм контроля в отношении аутореактивных Т-лимфоцитов.

Иммунное отклонение

Периферическая толерантность к антигенам может быть «заразительной», когда экспериментально индуцированная толерантность к одному антигену поддерживет толерантность или подавляет иммунный ответ на другой антиген, пока оба антигена структурно или физически связаны. Это указывает на механизм толерантности, отличный от «игнорирования» антигена и клеточной гибели. Одно из предложенных для данной формы толерантности объяснений предполагает существование двух популяций Т-лимфоцитов, продуцирующих разные цитокины. Известно, что многие воспалительные аутоиммунные заболевания вызываются Txl-клетками, которые образуют цитокины ИФу и ФНОа. Цитокины, продуцируемые Тх2-лимфоцитами, – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 – поддерживают антитело-образование. Однако наряду с этим синтезируемые Тх2-клетками цитокины, в частности ИЛ-10, оказывают важный дополнительный эффект подавления эффекторных функций макрофагов, включая презентацию антигена Тх1-лимфоци-там и нестимулированным Т-клеткам. Таким образом, Тх2-клетки способны подавлять воспалительные реакции. В свою очередь секретируемый Тх1-лим-фоцитами ИФу может предотвращать диффе-ренцировку ТхО-клеток в Тх2-лимфоциты.

Т-клеточная толерантность зависит от генотипа организма

Для изучения генетической природы толерантности экспериментально полученных трансгенных мышей, у которых островковые клетки поджелудочной железы экспрессировали вирусный антиген, гемагглютинин вируса гриппа, а Т-клетки – ТкР, специфичный к этому антигену, скрещивали с мышами, отличающимися по генам не-МНС, т.е. по генетической основе. У мышей одной линии Т-клетки, реактивные по отношению к ГА, продуцировали большие количества ИЛ-4 и ИФу; признаков воспалительного процесса в поджелудочной железе у этих мышей не было. ГА-реактивные Т-лимфоциты мышей другой линии продуцировали лишь цитокины, свойственные Txl-клеткам, и были способны инфильтрировать островки поджелудочной железы, вызывая диабет. Очевидно, что иммунное отклонение здесь контролировали гены, составляющие генетическую основу; многие из этих генов совместно регулируют чувствительность к аутоиммунному заболеванию.

Толерантность В-клеток к собственным антигенам

Продукция высокоаффинных IgG зависит от Т-клеток. Поэтому, а также имея в виду, что порог чувствительности Т-клеток к индукции толерантности ниже, чем у В-клеток, проще всего предположить, что ареактивность В-лимфоцитов по отношению к собственным антигенам определяется отсутствием Т-клеточной помощи.

В некоторых условиях толерантность В-клеток должна быть индуцирована прямым воздействием антигена. Клетки некоторых микробов содержат перекрестнореагируюшие антигены, в составе которых имеются как чужеродные эпитопы, стимулирующие Т-клетки, так и другие эпитопы, сходные с собственными эпитопами организма и способные стимулировать В-клетки. Такие антигены могут вызывать сильный гуморальный ответ против аутоантигенов. Кроме того, в отличие от ТкР иммуноглобулиновые рецепторы зрелых, стимулированных антигеном В-клеток могут изменяться в результате гипермутирования и в итоге приобретать реактивность в отношении собственных антигенов. Таким образом, толерантность В-клеток может возникать как во время их развития, так и после антигенной стимуляции во вторичных лимфоидных тканях.

Аутореактивные В-клетки могут делетироваться или становиться энергичными в зависимости от аффинности В-клеточного рецептора и природы антигена. Индукция толерантности к собственным антигенам может приводить либо к делении клеток, либо к их анергии. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет собой растворимый, циркулирующий, в основном мономерный белок. Судьба аутореактивных В-клеток прослежена в экспериментах на трансгенных животных.

Контакт аутореактивных В-клеток с мембраносвязанными аутоантигенами, способными с высокой аффинностью связывать В-клеточные Ig-рецепторы, дает следующий результат. В костном мозге число незрелых аутореактивных В-лим-фоцитов не уменьшается, несмотря на подавление экспрессии IgM-рецепторов после связывания с мембраносвязанными собственными антигенами. Таким образом, незрелые В-клетки менее чувствительны к делетирующему действию аутоантигенов, чем Т-клетки на ранних стадиях дифференцировки. Тем не менее эти В-клетки имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель обычно еще до поступления в периферические лимфоидные ткани.

В периферических лимфоидных тканях, где аутореактивные В-лимфоциты могут присутствовать в большом количестве, они не делетируются, подвергаясь воздействию растворимых антигенов, а переходят в состояние анергии. Такой эффект возникает только при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень. Анергия связана со снижением экспрессии IgM-, но не IgD-pe-цепторов. Эффект анергии сопровождается прекращением созревания В-клеток в мантии фолликулов селезенки и резким снижением числа В-клеток, имеющих высокий уровень экспрессии поверхностного IgM, в краевой зоне. Таким образом, в отличие от В-клеток, подвергающихся клональной делеции, энергичные В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы, но не способны взаимодействовать в них с соответствующими Тх-клетками, что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM. Кроме того, время полужизни энергичных В-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических В-лимфоцитов оно равно нескольким неделям. Развитие анергии, вероятно, не обусловлено активностью Т-клеток-супрессоров или антиидиотипических В-клеток, поскольку в исследованиях на трансгенных животных влияния подобных факторов не обнаружено.

Анергия В-клеток – обратимое состояние. Так, энергичные В-клетки могут реагировать на антигеннезависимые, опосредуемые CD40 сигналы, поступающие от Тх-клеток; при этом на поверхности энергичных В-лимфоцитов за счет IgD-рецепторов может создаваться физиологическая концентрация антигена для презентации Тх-лимфоцитам. Вместе с тем при энергии нарушена способность к повышению экспрессии молекул В7 из клеточной поверхности после связывания антигенного рецептор. Недостаточная костимулирующая активность этих клеток может восстанавливаться под влиянием цитокинов или различных поликлональных активаторов. Кроме того, хроническая активация Т-клеток, вызванная инфекционными агентами, может приводить к активации соседних В-клеток, опосредуемой молекулами CD40 и цитокинзми.

Вторичная перестройка генов иммуноглобулинов

У большинства В-клеток по завершении продуктивной перестройки генов иммуноглобулинов дальнейшей их перестройки не происходит. Однако у мышей, несущих искусственно перестроенные трансгены, потенциально аутореактивные В-клетки избегают делеции или состояния энергии благодаря тому, что подвергаются вторичной перестройке генов иммуноглобулинов. Такое изменение специфичности рецепторов может служить одним из механизмов выживания В-клеток при постоянном соматическом мутировании.

Толерантность В- и Т-клеток можно легко индуцировать in vitro

Антигены, способные перекрестно связывать иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, но не обладающие митогенными свойствами, могут вызывать толерантность В-клеток. Чтобы сделать толерантными зрелые В-лимфоциты, необходимо использовать высокие концентрации антигена, однако на незрелые В-клетки антиген оказывает толерогенное действие и при низкой концентрзции. Перекрестное связывание иммуноглобулиновых В-клеточных рецепторов можно получить, при помощи моноклональных антител знти-IgM. Применение таких антител в высоких концентрациях вызывает клонльную делецию пре-В-клеток, предотвращая их дальнейшую дифференцировку в В-клетки, несущие мембраносвязанные IgM. Если же использовать невысокие концентрации антител, пре-В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные В-лимфоциты с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако переходят при этом в состояние глубокой энергии. Таким образом, и функцию В-клеток, и их число можно модулировать, воздействуя на иммуноглобулиновые рецепторы в критический период, когда они начинают появляться на рп-Я верности клеток.

Т-клетки человека экспрессируют белки МНС класса II и могут взаимно презентировать друг другу антигенные пептиды. В результате либо развиваются толерантность, обусловленная снижением экспрессии рецепторов, и энергия, либо происходит активация, в зависимости от природы Т-клеток и антигена. Исследования, проведенные в клонах Т-клеток мыши, показали, что активация в отсутствие костимулирующих сигналов неизбежно приводит к развитию энергии. Презентация пептидных антигенов АПК на химически фиксированных АПК или на искусственных мембранах, содержащих белки МНС клзссз II, вызывзет энергию, кэк это происходит в случае активации Т-клеток антитела» против ТкР, иммобилизовзнными на пластиковой поверхности. По-видимому, одно лишь связывание ТкР без сопутствующей костимуляции. ведет к анергии.

Эффект антигена – клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия – зависит от его валентности и перекрестного связывания. Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена, концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации. Противоположный конец спектра – это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.

Клональное абортирование: поливалентный антиген в соответствующей концентрации может вызывать делецию незрелых В-клеток, препятствуя их дальнейшей дифференцировке: пре-В-клеткам свойственна высокая степень «толерабельности».

Клональная делеция: очень сильные отрицательные сигналы могут вызвать устранение зрелых В-клеток.

Клональная анергия: при промежуточных концентрациях поливалентного антигена В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные клетки с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако при этом переходят в состояние глубокой анергии.

Клональное «игнорирование»: антиген не будет оказывать какого-либо влияния на В-клетки, если его концентрация слишком мала или же аффинность антигенного рецептора чересчур низка; это пассивная форма иммунологической толерантности.

Блокада антителообразующих клеток: избыток Т-независимого антигена блокирует секрецию антител АОК; последние обладают низкой толерабельностью.

Второй период повышенной чувствительности клеток к индукции толерантности временно существует при формировании В-клеточной иммунологической памяти. Вторичные В-клетки высокочувствительны к толерогенному действию эпитопов поливалентных антигенов в отсутствие Т-клеточной помощи. Существование такой стадии повышенной чувствительности к индукции толерантности, вероятно, обеспечивает элиминацию тех вновь возникающих В-клеток памяти, которые приобрели аутореактивность.

Похожая информация.

24. Аллергия, классификация аллергенов, особенности инфекционной аллернии

Аллергия – это состояние повышенной чувствительности организма к повторной сенсибилизации антигенами.

Аллергия возникает на повторное внедрение аллергена. Аллергены – это антигены, на которые в организме возникает аллергическая реакция. Аллергены могут иметь различное происхождение :

1) бытовыми;

2) лекарственными;

3) животного происхождения;

4) растительными;

5) пищевыми;

6) инфекционными.

В основе аллергии могут лежать гуморальный и клеточный иммунный ответ. По механизмам и клиническим проявлениям выделяют четыре типа аллергии.

1. Анафилактический. Образуются комплексы АГ – АТ, которые фиксируются на различных клетках-мишенях, тучных клетках, базофилах, сенсибилизируя их к соответствующему аллергену. При повторном попадании аллергена в организм происходит выделение медиаторов аллергии.

2. Цитотоксический. При повторной сенсибилизации образующийся комплекс АГ – АТ ведет к цитолизу – гибели собственных клеток.

3. Иммунокомплексный. При повторном введении антигена избыток комплекса АГ – АТ приводит к мощной активизации комплемента.

4. Клеточный. В его основе преобладает клеточный иммунный ответ. За развитие реакции ответственны Т-киллеры. Развивается гиперчувствительность замедленного типа. Лежит в основе инфекционной аллергии.

Инфекционный аллерген – слабый аллерген, состояние аллергии развивается только в его присутствии.

Инфекционная аллергия развивается:

1) при хронической форме дизентерии, гонореи, туберкулезе, в третичном периоде сифилиса; при этом образуются гуммы – опухолеподобные разрастания лимфоидной ткани;

2) при особо опасных инфекциях: чуме, сибирской язве, туляремии, бруцеллезе;

3) при глубоких микозах;

4) в период реконвалесценции при тифопаратифозных заболеваниях.

При ряде инфекций может быть использован аллергологический метод диагностики,

1) при туберкулезе – проба Манту с туберкулином;

2) при хронической форме дизентерии – проба Цуверкалова;

3) при гонорее – проба с гоновакциной;

4) при бруцеллезе – проба Бюрне с бруцеллином;

5) при туляремии – проба с туляремином;

6) при сибирской язве – проба с антраксином.

Положительные аллергические пробы дают больные, бактерионосители и вакцинированные живой вакциной.

Из книги О происхождении видов путем естественного отбора или сохранении благоприятствуемых пород в борьбе за жизнь автора Дарвин Чарльз

Классификация. Начиная с отдаленнейшего периода истории мира, сходство между организмами выражается в нисходящих степенях, вследствие чего их можно классифицировать по группам, соподчиненным другим группам. Эта классификация непроизвольна, как произвольна, например,

Из книги Происхождение собак и их породная классификация автора Автор неизвестен

Классификация по размерам · Очень маленькие собаки· Маленькие собаки· Средние собаки· Крупные собаки· Очень крупные собаки· Гигантские собакиСледует не забывать, что эти группы за редким исключением не являются изолированными друг от друга. Только у наиболее древних

Из книги Микробиология: конспект лекций автора Ткаченко Ксения Викторовна

I. Классификация по использованию. При классификации получаются две основные группы пород: охотничьи и не охотничьи.Охотничьи породы собак в свою очередь делятся на гончих, гончих по кровяному следу, борзых (преследуют по зрению), легавых и сеттеров (охотятся на птицу),

Из книги Общая экология автора Чернова Нина Михайловна

Немецкая классификация: 1 группа - шпицы и северные собаки,2 группа - пинчеры и шнауцеры,3 группа - доги и мастиффы,4 группа - борзые,5 группа - пастушьи и сторожевые собаки (догообразные),6 группа - овчарки,7 группа - охотничьи собаки (подружейные),8 группа - таксы и

Из книги Беседы о новой иммунологии автора Петров Рэм Викторович

Английская классификация: Британский КС (Кеннел-клуб) выделяет шесть групп: 1 - охотничьи (гончие, борзые); 2 - подружейные; 3 - терьеры; 4 - пользовательные породы; 5 - служебные породы; 6 -

Из книги Биология [Полный справочник для подготовки к ЕГЭ] автора Лернер Георгий Исаакович

Американская классификация: Американский КС различает семь групп:1 - охотничьи (подружейные);2 - охотничьи (гончие, борзые);3 - рабочие собаки (служебные);4 - терьеры;5 - комнатно-декоративные (той);б - неспортивые собаки;7 - пастушьи собаки

Из книги Основы психофизиологии автора Александров Юрий

III. Классификация по размерам Очень маленькие собаки. Рост менее 30 см. Вес менее 5 кг.Маленькие собаки. Рост 30- 40 см. Вес 5- 10 кг.Средние собаки. Рост 40- 56 см. Вес 10- 20 кг.Крупные собаки. Рост 56- 65 см. Вес 20-30 кг.Очень крупные собаки. Рост 65- 75 см. Вес 30- 50 кг.Гигантские собаки. Рост

Из книги Клематисы автора Бескаравайная Маргарита Алексеевна

2. Аллергические реакции. Особенности инфекционной аллергии Аллергия – это состояние повышенной чувствительности организма к повторной сенсибилизации антигенами.Аллергия возникает на повторное внедрение аллергена. Реакция идет через продолжительный иммунный ответ

Из книги Биологическая химия автора Лелевич Владимир Валерьянович

8.2.2. Классификация популяций Экологи руководствуются различными принципами для выделения и классификации популяций как территориальных группировок в пределах вида.Н. П. Наумов на примере млекопитающих рассматривает вид как иерархическую систему популяций различных

Из книги автора

Рак, аллергия и другие промахи иммунитета Раковые клетки возникают из клеток собственного тела. Значит, они свои, а не чужие. Значит, иммунная система не может их «увидеть». - Иммунная система организма направлена на то, чтобы уничтожать любые клетки, которые были или

Из книги автора

Аллергия - еще один промах иммунитета. - По–моему, опасность преувеличена. Если повторное введение чужеродных белков может принести вред, не надо их вводить. - Повышенная чувствительность к чужеродным белковым веществам не была бы серьезной медицинской

Из книги автора

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ Классификация рецепторов основывается, в первую очередь, на характере ощущений, возникающих у человека при их раздражении. Различают зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые, осязательные рецепторы, терморецепторы, проприои

Из книги автора

Классификация клематисов Род Клематис включает многочисленные виды и формы. Известные американский и английский ботаники А. Редер и Л. Бейли приводят описание 180 видов клематиса, что совпадает с данными советских ботаников И. М. Крашенинникова и О. Д. Висюлиной; на

Из книги автора

Классификация гормонов Гормоны классифицируются по химическому строению, биологическим функциям, месту образования и механизму действия.Классификация по химическому строению. По химическому строению гормоны делят на 3 группы (табл. 12.1):1. пептидные или

Печать

Также интересно:

Сонник просо, к чему снится просо во сне видеть Как истолковать сновидение « Анкета »

За что сожгли Джордано Бруно?

Все, что важно знать о батарейках

Рекомендуем почитать:

2024-06-12 03:17:12

Недержание мочи у женщин: причины и лечение Что за болезнь не сдерживая мочи

2024-06-11 03:15:48

Басни которые сочинили дети

2024-06-08 03:36:35

Односоставные предложения и их роль в художественном тексте

В продолжение темы:

Дтп

К чему снятся зубы - толкование сна

ДЕТАЛИ СНА У вас были во сне проблемы с зубами? Проблемы с зубами во сне▼ Какого цвета зубы вы видели во сне? Снятся желтые зубы▼ Приснились желтые зубы - наяву предстоит...

Новые статьи